גן ה-Androgen Receptorי(AR) משחק תפקיד מרכזי בסרטן ערמונית עמיד לסירוס (CRPC: castration-resistant prostate cancer). שליטה בהתקדמות ה-CRPC על ידי עיכוב התבטאות הגנים (gene expression) של AR מהווה את אחד מכיווני הליבה בפיתוח תרופות לסרטן הערמונית (Pca).
עוד בעניין דומה
הוכח כי retention של 23 חומצות אמינו, המכונה exon 3a, לתוך ה-DNA binding domain של ה- splice variant AR23 מונע את הכניסה של ה-AR לגרעין, ומשחזר את הרגישות של תאי סרטן לטיפולים.
במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'Gene', החוקרים ערכו חקירה ראשונית של ה-splicing modulation של הגן AR על מנת לפתח טיפול splice-switching ל-Pca על ידי החדרה של ה-exon 3a. באמצעות שימוש ב-mutagenesis-coupled RT-PCR עם AR minigene וביטוי יתר של גורמי שחבור (splicing factors) מסוימים, החוקרים מצאו כי חלבונים עשירים בסרין/ארגינין (SR: serine/arginine-rich) מהווים את גורמי המפתח בזיהוי ה-3′ splice site של ה-exon 3aי(L-3′ SS). עוד נמצא כי המחיקה או החסימה של אזור ה-polypyrimidine tract (PPT) של ה-3′ splice site המקורי של exon 3י(S-3′ SS) עשויה לשפר מאוד את יכולת השחבור של אקסון 3a, מבלי להשפיע על תפקוד כלשהו של חלבון ה- SR.
זאת ועוד, החוקרים תכננו סדרה של אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים (ASOs) על מנת לאתר טיפולים אפשריים. נמצא כי ASOs המכוונים לS-3′ SS ולאזור ה-PPT שלו או לאזור האקסוני של exon 3 היו היעילים ביותר ב- rescuing exon 3a splicing. בדיקת מינון-תגובה הצביעה על ASO12 כמועמד המוביל, שכן הטיפול הוביל לקידום מובהק בהכללת ה- exon 3a, בשיעור של למעלה מ-85%. תבחין MTT אישר כי שגשוג התאים עוכב באופן מובהק לאחר טיפול עם ASO.
החוקרים מסכמים כי תוצאותיהם מספקות הצצה ראשונית ל-splicing regulation של AR. כמו כן, החוקרים הציגו מספר מועמדים מבטיחים לטיפול באמצעות ASO, ובכך קוראים להמשך מחקר ופיתוח נוסף של תרופות מבוססות ASO לטיפול ב-CRPC.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
