מחקרים

הדור הבא של אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים לטיפול ב-DMD

חוקרים פיתחו אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים בעלי יכולת משופרת להחזרה תפקודית של הדיסטרופין, המתעלה על היכולות של התרופות הקיימות

במהלך שני העשורים האחרונים אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים (AONs) המובילים לדילוג מתקן על אקסון (corrective exon skipping) הבשילו כטיפולים מבטיחים שמטרתם להתמודד עם המחסור בדיסטרופין העומד בבסיס ניוון סיבי השריר החמור והפרוגרסיבי בחולי ניוון שרירים על שם דושן (DMD).

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'Nucleic Acid Therapeutics', החוקרים מתארים את תהליך הפיתוח של AON אשר יהיו יעילים יותר לטיפול ב-DMD מאלו הקיימים כיום, שיעילותם מוגבלת יחסית.

כיום ישנן בסך הכל ארבע תרופות מבוססות AON עם דילוג על אקסון אשר קיבלו אישור (מותנה) של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול ב-DMD. הדור הראשון של התרופות הללו מבוסס על AON המאפשרים דילוג על אקסון 51, וכולל תרופות כמו דריספרסן ואטפלירסן. בהמשך לתרופות אלו נמצאו לאחרונה AONs לאקסונים 53 ו-45.

מטרת החוקרים הייתה לפתח AONs יעילים יותר [2'-O-methyl-modified phosphorothioate (2'OMePS) RNA] לדילוג על DMD exon 51 על ידי יישום תהליכים של כימיה מדויקת וכן זיהוי אתרי קישור פוטנטיים יותר.

לצורך כך, נבדקו למעלה ממאה AONs בתרביות תאי שריר, ולאחר מכן נערכה השוואה סלקטיבית במודלי העכבר hDMD ו-hDMDdel52/mdx. שילוב של 5-methylcytosine ו-position-specific locked nucleic acids ב-AONs הממוקדים לאתרי הקישור של דריספרסן/אטפלירסן הביא לרמות דילוג גבוהות פי 15 של אקסון 51 בהשוואה לדריספרסן בעכברי hDMDdel52/mdx.

לעומת זאת, עם AONs שעברו שינוי דומה וממוקדים לאתר חלופי באקסון 51 התקבלו רמות דילוג גבוהות פי 65, אשר החזירו את הדיסטרופין לרמות של עד 30% מהביקורת הבריאה. התמקדות של שני האתרים באקסון 51 עם AON בודד העלה עוד יותר את רמות הדילוג על האקסון (פי 100 לעומת דריספרסן) ורמות הדיסטרופין (עד 40%). רמות דיסטרופין אלו אפשרו נורמליזציה של ערכי הקריאטין קינאז (CK) ושל הלקטט דהידרוגנאז (LDH), וכן הובילו לשיפור התפקוד המוטורי בעכברי hDMDdel52/mdx.

החוקרים מציינים כי מכיוון ולא הושגה תצפית בטיחותית בהיקף גדול, האינדקס הטיפולי המשופר של ה-AONs מהדור הבא הללו קורא להמשך פיתוח ומחקר (פרה) קליני.

מקור:

Judith van Deutekom, Chantal Beekman, Suzanne Bijl et al. Next Generation Exon 51 Skipping Antisense Oligonucleotides for Duchenne Muscular Dystrophy. Nucleic Acid Therapeutics. ahead of print http://doi.org/10.1089/nat.2022.0063

נושאים קשורים:  מחקרים,  אנטיסנס אוליגונוקלאוטיד,  ניוון שרירים,  מחלת דושן,  אקסונים
תגובות