מחקרים

אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים לטיפול לגליומות דיפוזיות בקו האמצע

במחקר שנערך על מודלי עכבר עם diffuse intrinsic pontine gliomas נמצא כי טיפול עם אנטי-סנס אולגונוקלאוטיד עיכב את צמיחת הגידול, קידם את ההתמיינות של תאי גזע עצביים ואף שיפר את השרידות

גליובלסטומה. הסוג הנפוץ ביותר של סרטן המוח, אחד מהסרטנים האלימים והקטלניים. צילום: שאטרסטוק

גליומות דיפוזיות בקו האמצע (DMGs: Diffuse midline gliomas) הן גידולי high-grade במוח המופיעים אצל ילדים וממוקמים בתלמוס, במוח האמצעי (midbrain) או בפונס; כאשר תת-הקבוצה האחרונה מכונה diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG). מיקומם של הגידולים הללו בגזע המוח מגביל את יכולת הניהול הקליני של DIPG, מה שמוביל לתוצאים ירודים אצל החולים.

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'Science Translational Medicine', החוקרים תיכננו וסקרו באופן שיטתי את האנטי-סנס אוליגונוקלאוטיד (ASO) 2′-O-methoxyethyl phosphorothioate הממוקד ל-RNase H–mediated knockdown של H3-3A mRNA.

כרקע למחקרם מתארים החוקרים כי במרבית מגידולי ה-DIPG ישנה מוטציית התמרה (point mutation) סומטית והטרוזיגוטית באחד משני הגנים המקודדים ל-noncanonical histone H3.3. מוטציה דומיננטית זו בגן H3-3A גורמת להחלפה של ליזין 27 במתיונין (K27M), וגורמת להפחתה גלובלית של הטרימתילציה על K27 של כל חלבוני ה-wild-type histone H3, מה שנחשב כאירוע מניע (driving event) בגליומגנזה (gliomagenesis).

במסגרת המחקר, זיהו החוקרים ASO מוביל אשר הפחית ביעילות את H3-3A mRNA ואת החלבון H3.3K27M, ואף שיחזר טרימתילציה גלובלית של H3K27 בנוירוספרות (neurospheres) שמקורן במטופל. לאחר מכן, החוקרים בדקו את ה-ASO המוביל בשני מודלי עכבר של DIPG: מודל עכבר ללא דיכוי חיסוני (immunocompetent) תוך שימוש ב-transduced mutant human H3-3A cDNAו- orthotopic xenograft עם תאים שמקורם במטופל.

בשני המודלים נמצא כי הטיפול עם ASO שיחזר את הטרימתילציה K27 של חלבוני היסטון H3 והפחית את צמיחת הגידול, קידם את התמיינותם של תאי גזע עצביים לאסטרוציטים, נוירונים ואוליגודנדרוציטים, וכן הגביר את השרידות.

תוצאות החוקרים מדגימות את המעורבות של H3.3K27M oncohistone בשמירה ותחזוקה של הגידול, מאשרות את יכולת ההפיכות של השינויים האפיגנטיים האברנטיים שהוא מקדם, ומספקות הוכחת היתכנות פרה-קלינית לרעיון לטיפול אנטי-סנס ל-DMG.

מקור:

Qian Zhang et al. ,Antisense oligonucleotide therapy for H3.3K27M diffuse midline glioma. Sci. Transl. Med.15,eadd8280(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.add8280

נושאים קשורים:  מחקרים,  אנטיסנס אוליגונוקלאוטיד,  גידול מוחי,  גליומה,  אונקולוגית ילדים
תגובות