מחקרים

מערכת Tf-Mel-PEI לצורך שימוש ב-siRNA ממוקד כטיפול באסתמה אלרגית

חוקרים השתמשו במערכת Tf-Mel-PEI לצורך התאמה של RNA התערבותי קטן כך שיאפשר להשתיק את הגן GATA3 בתאי T משופעלים מרקמת ריאה עם אסתמה אלרגית

אסתמה (צילום: אילוסטרציה)

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'Journal of Controlled Release', מטרת החוקרים הייתה להעריך את הפוטנציאל הטיפולי באסתמה אלרגית של מערכת נשא (carrier system) ל-siRNA אותה בנו במחקרים קודמים שערכו.

השתקת הגנים GATA3 בתאי T משופעלים מהווה אפשרות מבטיחה להתערבות בשלב מוקדם של המסלולים הפתולוגיים העומדים בבסיס היווצרותה של אסתמה אלרגית. ה-central transcription factor של הציטוקינים IL-4,יIL-5 ו-IL-13 של T helper 2י(Th2) משחקים תפקיד מרכזי ב-inflammatory cascades העומדים בבסיס התהליכים האסתמטיים בדרכי הנשימה.

שילוח של RNA התערבותי קטן (siRNA) לרקמת ריאה אסתמטית על מנת להוביל ל-knockdown של ה-GATA3 בתאי ה-T הקשורים למחלה באמצעות RNA interferenceי(RNAi) מהווה בסיס מבטיח לאסטרטגיה טיפולית זו. עם זאת, עדיין ישנם כמה מכשולים עיקריים העומדים בפני השימוש באסטרטגיה זו. המכשולים העיקריים לשילוח siRNA מוצלח באופן כללי כוללים בעיות יציבות והתמקדות, ובנוסף לכך, ההחדרה (transfection) של תאי T מהווה משימה מאתגרת בפני עצמה.

במחקרים קודמים החוקרים פיתחו וחידשו מערכת אספקת siRNA המורכבת מ-polyethylenimineי(PEI) כנשא polycationic,י transferrinי(Tf) כליגנד ממקד (targeting ligand) ו-melittinי(Mel) כ-endosomolytic agent. כך, החוקרים יצרו Tf-Mel-PEI polyplexes אשר הציגו מאפיינים אידיאליים לאספקה ממוקדת של siRNA לתאי T משופעלים, והובילו ל-sequence-specific gene knockdown יעיל וספציפי in vitro.

בעבודתם הנוכחית, החוקרים בדקו את הפוטנציאל הטיפולי של מערכת הנשא אותה פיתחו במודל סלולרי אופטימלי, המציג את המצב המשופעל של תאי T אסתמטיים. בנוסף, החוקרים מצאו שילוב מתאים של siRNA sequence להשתקת גנים יעילה של GATA3. בנוסף, כדי לאשר את ה-translatability של ממצאיהם, ה-Tf-Mel-PEI polyplexes עברו בדיקה נוספת, ex vivo, ב-activated human precision-cut lung slices (PCLS). הפורמולה הראתה פרופיל בטוח, ויכולת נשיאה מוצלחת לאפיתל הריאות, עם 88% השתקה של GATA3 בשתלי הריאות.

החוקרים מציינים כי ממצאיהם תומכים בהיתכנות של Tf-Mel-PEI לשמש כמערכת אספקת siRNA לצורך targeted gene knockdown בתאי T משופעלים כטיפול חדשני פוטנציאלי לאסתמה אלרגית.

מקור:

Kandil R, Baldassi D, Böhlen S, Müller JT, Jürgens DC, Bargmann T, Dehmel S, Xie Y, Mehta A, Sewald K, Merkel OM. Targeted GATA3 knockdown in activated T cells via pulmonary siRNA delivery as novel therapy for allergic asthma. J Control Release. 2023 Feb;354:305-315. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.01.014. Epub 2023 Jan 13. PMID: 36634709.

נושאים קשורים:  מחקרים,  אסתמה אלרגית,  RNA התערבותי,  תאי T,  siRNA
תגובות