מחקרים

שיבוש האינטראקציה של MLL1-menin עשויה לצמצם פיברוזיס כלייתי

חוקרים הובילו לצמצום תהליך הפיברוזיס הכלייתי במודל עכבר בעקבות הפרעה לאינטרקציה של Mixed lineage leukemia 1 ושל מנין

20.02.2023, 16:58
כליה (צילום: אילוסטרציה)

מקור ההפעלה האנזימטית של Mixed lineage leukemia 1י(MLL1), histone H3 lysine 4י(H3K4) methyltransferase, הוא באינטראקציה עם מנין ועם חלבונים אחרים. נכון להיום, לא ברור אם עיכוב האינטראקציה של MLL1-menin משפיע על ה-epithelial-mesenchymal transitionי(EMT), שפעול הפיברובלסט בכליות, ופיברוזיס כלייתי.

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'The FASEB Journal', החוקרים בדקו את ההשפעה של שיבוש האינטראקציה של MLL1-menin על אירועים ומנגנונים המעורבים במודל עכבר של פיברוזיס כלייתי, אשר הושרה באמצעות חסימה חד צדדית של השופכה (UUO: unilateral ureteral obstruction). לצורך כך, החוקרים השתמשו בתאי proximal tubular cells מתורבתים של עכברים ובפיברובלסטים אינטרסטיציאליים של הכליה.

פגיעה כלייתית הגבירה את הביטוי של MLL1, מנין ושל H3K4 monomethylationי(H3K4me1). MLL1 ומנין בוטאו בתאי אפיתל כלייתי ובפיברובלסטים אינטרסטיציאליים של הכליה. עיכוב האינטראקציה של MLL1-menin בעקבות מתן MI-503 או השתקה של MLL1 בתיווך siRNA החלישה את הפיברוזיס הכלייתי החליש אשר הושרה על ידי UUO, והפחית את הביטוי של α-smooth muscle actin (α-SMA) ושל פיברונקטין.

בנוסף, הטיפולים הללו גם עיכבו את ביטוי גורמי השעתוק Snail ו-Twist המושרים על ידי UUO ואת ה-transforming growth factor β1י (TGF-β1). עם זאת, הביטוי של E-cadherin נשמר. בנוסף, טיפול עם MI-503 וטרנספקציה עם MLL siRNA או עם menin siRNA עיכבו את ה-TGF-β1-induced upregulation של α-SMA, פיברונקטין ו-Snail, את הפוספורילציה של Smad3 ו-AKT, ול-downregulation של E-cadherin בתאים מתורבתים של אפיתל כלייתי. כמו כן, נמצא כי MI-503 היה יעיל בביטול ה-serum or TGFβ1-induced transformation של פיברובלסטים אינטרסטיציאליים כלייתיים למיופיברובלסטים in vitro.

החוקרים מסכמים כי ממצאיהם מצביעים על כך שהתמקדות בשיבוש האינטראקציה של MLL1-menin מצמצמת פיברוזיס כלייתי על ידי עיכוב של partial EMT ושפעול של פיברובלסטים כלייתיים.

מקור:

Inhibition of MLL1‐menin interaction attenuates renal fibrosis in obstructive nephropathy. Jianan Zou, Chao Yu, Chunyun Zhang, et al. THE FASEB JOURNAL. Dec 17, 2022

נושאים קשורים:  מחקרים,  פיברוזיס כלייתי,  RNA התערבותי,  פיברובלסטים
תגובות